Représentation artistique du coronavirus SARS-CoV-2 © Fusion Medical Animation on Unsplash

Des chercheurs allemands ont mené une analyse virologique détaillée auprès de neuf sufferers atteints de Covid-19 afin d’évaluer la réplication du SARS-CoV-2, la persistance et l’excrétion du virus, ainsi que la réponse du système immunitaire en anticorps. Autant de données particulièrement attendues par la communauté scientifique pour mieux comprendre la dynamique temporelle de ce nouveau virus et sa contagiosité.

Les sufferers inclus dans cette étude parue en ligne le 1er avril dans la revue Nature faisaient partie d’un cluster (agrégat de cas) découvert à Munich le 27 janvier dernier, autrement dit de sujets contacts, tous contaminés à partir d’un cas index. Tous les members ont été traités dans le même hôpital, à Munich. Les assessments de détection du génome du virus par la method RT-PCR ont été effectués par deux laboratoires collaborant étroitement, la plupart des résultats obtenus par un laboratoire étant confirmés par l’autre.

L’évaluation virologique détaillée a consisté à analyser des prélèvements recueillis au tout début de l’évolution clinique de ces sufferers Covid-19 hospitalisés, de même que sur des échantillons biologiques prélevés avant leur admission à l’hôpital. Tous ces sufferers ont eu un check PCR positif pour le SARS-CoV-2 à partir de prélèvements de gorge ou nasopharyngés.

L’équipe conduite par Christian Drosten (hôpital universitaire de la Charité, Berlin) et Clemens Wendtner (Klinikum München-Schwabing, Munich) ont tout d’abord montré que ces sufferers n’avaient pas de co-infection (absence d’autres coronavirus humains, de virus grippaux, de rhinovirus, entérovirus, virus respiratoire syncytial, parainfluenza, metapneumovirus, adenovirus, bocavirus).

Écouvillons stériles pour prélèvements destinés à la recherche du coronavirus SARS-CoV-2 © Wikipedia

Réplication virale energetic dans les voies respiratoires supérieures 

Les premiers écouvillonnages revenus positifs l’ont été le lendemain des premiers symptômes qui étaient légers ou annonciateurs de la maladie. Tous les assessments diagnostiques ont été positifs entre J1 et J5. Il s’agit d’une différence notable avec ce que l’on observe dans le SRAS (syndrome de détresse respiratoire aiguë) lors duquel le pic de la cost virale est observé entre J7 et J10. Cette étude montre donc que la cost virale dans la maladie Covid-19 peut atteindre un pic avant J5 et qu’elle est plus de 1000 fois plus importante.

Après J5, la cost virale dans les écouvillonnages a diminué, avec un taux de détection d’environ 40 %. La cost virale a été détectable dans les prélèvements de gorge pendant deux semaines, jusqu’à J28. par ailleurs, la cost virale dans les crachats induits diminue plus lentement que dans les prélèvements de gorge. Ces résultats soulignent l’significance des gestes barrières visant à limiter la diffusion du virus par les gouttelettes.

Au vu des résultats obtenus, les chercheurs allemands considèrent qu’« une sortie précoce de l’hôpital avec isolement au domicile du affected person pourrait être adoptée pour les sufferers ayant moins de 100 000 copies d’ARN viral par millilitre de crachats après le dixième jour des symptômes. Ces deux critères prédisent un faible risque d’infectiosité sur la base de la tradition cellulaire ».

Cultures virales négatives sur les prélèvements après J8

Alors que le virus vivant a été facilement isolé à partir d’échantillons provenant de la gorge et des poumons au cours de la première semaine après le début des symptômes, il n’a plus été détecté dans les cultures de ces échantillons au-delà de J8. Ces résultats diffèrent de ceux obtenus chez des sufferers atteints de SRAS chez lesquels on ne parvient le plus souvent pas à isoler le coronavirus SARS-CoV. Tout indique donc, dans la maladie Covid-19, la présence d’une réplication energetic du virus dans les voies respiratoires supérieures.

En revanche, le coronavirus n’a pas été isolé dans les échantillons de selles réalisés entre J6 et J12 chez quatre sufferers. Il se peut que l’échec de l’isolement du virus dans les selles tienne au fait que les sufferers étaient atteints d’une forme modérée de Covid-19 et qu’un seul affected person a présenté une diarrhée intermittente. Par ailleurs, il importe de déterminer si le SARS-CoV-2 peut éventuellement perdre son pouvoir infectieux dans l’environnement intestinal.

Les chercheurs indiquent ne pas avoir détecté l’ARN du SARS-CoV-2 dans les échantillons d’urine de même que dans aucun échantillon de sérum.

Les biologistes moléculaires ont recherché la présence de petits fragments d’ARN viral (ARN sub-génomique) témoignant de l’existence d’un cycle de copy energetic du virus dans les cellules infectées. Leurs données montrent effectivement que le SARS-CoV-2 se réplique activement dans la gorge pendant les cinq premiers jours après le début des symptômes. De tels résultats n’ont pas été obtenus à partir des échantillons de selles.   

Populations virales distinctes dans la gorge et les crachats

Par ailleurs, le séquençage du génome complet du virus indique la présence de différents génotypes (variants légèrement différents au niveau génétique*) dans les prélèvements de gorge et les crachats. Un résultat qui amène à penser qu’il existe une réplication virale indépendante dans la gorge et les poumons.

Alors que dans la plupart des cas, les symptômes se sont atténués au bout de la fin de la première semaine, l’ARN viral est resté détectable dans les prélèvements de gorge pendant la deuxième semaine. De même, les échantillons de selles et des crachats sont restés positifs pour l’ARN viral pendant plus de trois semaines chez 6 des 9 sufferers et ce, malgré une résolution complète des symptômes. Ce taux élevé tranche avec ce que l’on observe lors de l’an infection par le coronavirus du MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient) au cours de laquelle on trouve moins souvent l’ARN viral.

Les auteurs font également remarquer que four des 9 sufferers ont présenté une anosmie (perte d’odorat) et une agueusie (perte du goût).

Equipment de diagnostic PCR pour le SARS-CoV-2 © Wikipedia

La moitié des sufferers ont des anticorps à J7

La détection des anticorps (encore appelée séroconversion) a eu lieu à J7 chez 50% des sufferers. Une semaine plus tard, à J14, les neuf sufferers avaient développé des anticorps anti-SARS-CoV-2. Tous avaient des anticorps neutralisants, autrement dit capables de neutraliser l’motion du virus lorsque celui-ci est mis au contact de cellules cibles en laboratoire. La quantité d’anticorps présente dans le sérum des sufferers (ce que les immunologistes appellent le titre en anticorps) ne semblait pas dépendre de l’évolution clinique.

Il importe de noter que cette étude n’a pas inclus de sufferers atteints d’une forme sévère de Covid-19. Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour évaluer la valeur pronostique qu’aurait une augmentation de la cost virale au-delà de la première semaine.

Chacun des 9 sufferers inclus dans l’étude, cinétique de la cost virale : crachats (en violet), prélèvements de gorge (en jaune), selles (en gris), second de la séroconversion (apparition des anticorps plasmatiques). Signes cliniques : fièvre, toux/gêne respiratoire (dyspnée). Dans chaque graphique, la ligne en pointillés représente la limite de quantification de la method PCR. Dès que la valeur se situe en dessous de ce seuil, le résultat du check PCR est négatif. En effet, les assessments ne sont pas assez précis pour un faible nombre de copies d’ARN viral. Certaines courbes à une part avancée se situent tout près de la valeur seuil et alternent dans un sens ou dans l’autre, ce qui peut conduire à une interprétation erronée de nouvelle an infection (réinfection).

L’évolution de la cost virale montre qu’il n’y a pas d’élimination abrupte du virus au second de l’apparition des anticorps (séroconversion). La séroconversion en début de deuxième semaine s’accompagne plutôt d’un déclin lent mais régulier de la cost virale dans les crachats.

Les graphiques montrent que les résultats du check PCR de détection du génome viral oscillent entre résultats positifs et négatifs dans les derniers jours d’remark de l’étude. Cela correspond-il à une réactivation du virus, celui-ci réapparaissant après être resté caché dans un réservoir cellulaire ? Cette hypothèse est spéculative en l’absence de données permettant de l’étayer, même si l’on connaît des cas de réactivation virale avec guérison (résurgence de la varicelle, de maladie à virus Ebola). 

La possibilité d’une réactivation a été soulevée après que des responsables sud-coréens aient indiqué que 116 sufferers, considérés comme guéris du Covid-19, et dont on pensait qu’ils s’étaient débarrassés du virus, ont été testés positifs par PCR quelques jours plus tard. Des études épidémiologiques et cliniques sont en cours afin d’étudier ce phénomène rapporté les 11 et 13 avril par le directeur des Centres de contrôle et de prévention des maladies de la Corée du sud (KCDC), selon l’agence de presse Reuters.

Pourrait-il s’agir d’une réinfection ? Là encore, l’hypothèse apparaît fragile automotive elle supposerait une absence d’immunité post-infectieuse, autrement dit que l’individu guéri n’ait pas développé de réponse protectrice par anticorps, même transitoire. Très difficile à concevoir.

Dernière hypothèse : qu’un résultat PCR à nouveau positif après guérison ne témoigne d’un manque de sensibilité du check lorsque la cost virale avoisine la limite de détection de la method. D’où la nécessité d’avoir recours lors du suivi de ces sufferers à des méthodes de détection à la fois très sensibles (capables de détecter une cost virale très faible) et spécifiques (ne donnant pas de faux-positifs en cas de co-infection par un autre coronavirus humain tel que NL63, 229E OC43, HKU1).

Une étude chinoise, publiée le 30 mars sur MedRiv, a également rapporté avoir observé la réapparition d’une positivité au check PCR après la sortie d’hôpital de sufferers guéris. Ce phénomène semble concerner des sufferers jeunes (moins de 14 ans) ayant présenté une forme légère à modérée de Covid-19. Parmi ces sufferers avec check PCR à nouveau positif, aucun n’avait développé de forme sévère. Surtout, aucun de ces jeunes sufferers avec PCR à nouveau détectable n’a par la suite développé des symptômes cliniques ou de development de la maladie après une nouvelle hospitalisation, soulignent les médecins et chercheurs du Shenzhen Third Individuals’s Hospital.

Joseph Eddins © Edwards Air Pressure Base

100 % des sufferers ont développé des anticorps un mois plus tard

On ne dispose à ce jour que de très peu d’études sur la cinétique de la réponse en anticorps sanguins anti-SARS-CoV-2 chez des sufferers Covid-19. Publiée le 28 mars dans la revue Medical Infectious Ailments, une étude chinoise sur 173 sufferers hospitalisés rapporte des données sérologiques intéressantes. Le pourcentage de sufferers ayant développé des anticorps atteint 50 % à J11. La moitié des sufferers ont respectivement développé des anticorps IgM (témoins d’une an infection récente) à J12 et des anticorps IgG (immunologulines produites par le système immunitaire après les IgM) à J14. Un mois (J39) après le début des symptômes, 100 % des sufferers avaient des anticorps contre le SARS-CoV-2.

Comme l’étude allemande parue dans Nature, l’étude chinoise rapporte que l’augmentation du taux des anticorps ne s’accompagne pas toujours de la disparition de l’ARN viral. Il est donc attainable que la réponse en anticorps ne suffise pas à elle seule à éliminer le virus, estiment les auteurs.

Ne disposant pas d’échantillons de sérum recueillis à une part plus tardive de la maladie, les chercheurs chinois ignorent combien de temps les anticorps persistent dans l’organisme de sufferers infectés.

Les auteurs indiquent cependant pour la première fois avoir observé une forte corrélation optimistic entre la sévérité de la maladie et la quantité d’anticorps à partir de la deuxième semaine. Selon eux, ces résultats montrent que le taux whole d’anticorps peut être considéré comme un facteur de risque de gravité et ce, indépendamment de l’âge, du sexe masculin et de la présence de comorbidités. Le niveau d’anticorps anti-SARS-CoV-2 au cours de la part aiguë de la maladie pourrait donc renseigner sur la sévérité de la maladie.

Manque de recul sur un nouveau virus émergent

Dans la mesure où le SARS-CoV-2 a émergé il y a seulement trois mois, les chercheurs n’ont pas encore assez de recul pour apprécier la réponse immunitaire des sufferers infectés. Il semble cependant que ceux ayant présenté une forme sévère développent, deux ou trois semaines après l’an infection, une immunité qui semble protectrice et pérenne.

Il conviendrait cependant de suivre pendant des mois ces sufferers pour s’assurer de la persistance des anticorps. Il semblerait que des formes mineures ou bénignes de la maladie, notamment uniquement associées à des signes ORL, ne s’accompagnent pas d’une immunité après guérison. Cela pourrait expliquer que ces personnes puissent éventuellement être infectées à deux reprises. Là encore, il ne s’agit que d’une hypothèse non confirmée par la littérature médicale à ce jour.

fernandozhiminaicela © Pixabay

30 % des sufferers développeraient de faibles taux d’anticorps neutralisants

Une étude chinoise a été conduite auprès de 175 sufferers guéris après avoir  développé une forme modérée de la maladie Covid-19. Aucun n’avait été admis en unité de soins intensifs. Le 26 février dernier, des échantillons de plasma sanguin ont été recueillis à la sortie de ces sufferers du Shanghai Public Well being Medical Heart, afin de mesurer la quantité des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2. Ces anticorps spécifiques, capables de bloquer l’an infection virale, jouent un rôle majeur dans la disparition du virus dans l’organisme et sont considérés comme une composante clé de la safety ultérieure vis-à-vis de l’an infection virale. Cette étude préliminaire, publiée le 6 avril sur le web site de prépublication MedRxiv, est la première à évaluer les taux d’anticorps neutralisants dans le plasma de sufferers Covid-19 guéris.

Les chercheurs de l’université Fudan de Shanghai ont observé que le jour de leur sortie d’hôpital, ce qui correspondait à une période comprise entre J10 à J15 après le début de la maladie, ces sufferers Covid-19 avaient développé des anticorps neutralisants spécifiquement dirigés contre SARS-CoV-2. Cependant, environ 30 % des sufferers guéris ont développé de très faibles titres en anticorps neutralisants, autrement dit une quantité insuffisante d’anticorps protecteurs, se situant chez 10 sufferers en-deçà de la limite de détection. En outre, 17 % et 39 % des sufferers avaient un titre d’anticorps modérément faibles et modérément élevés. Enfin, seulement 14 % des sufferers guéris de cette cohorte avaient une quantité élevée d’anticorps neutralisants. La durée de la maladie était similaire chez les sufferers ayant développé de faibles titres d’anticorps neutralisants et les autres.

Chez ces sufferers guéris sans avoir produit un taux élevé d’anticorps neutralisants, d’autres mécanismes immunitaires ont pu contribuer à la guérison, notamment la manufacturing de globules blancs spécifiquement dirigés contre le virus (lymphocytes T) ou des substances produites par le système immunitaire (cytokines). Surtout, on ignore si ces sufferers guéris mais porteurs de faibles titres d’anticorps neutralisants sont à risque élevé de rebond de l’an infection virale ou de réinsertion.

Les chercheurs ont par ailleurs mesuré les taux d’anticorps neutralisants dans le plasma de 47 sufferers lors d’un suivi de deux semaines après leur sortie d’hôpital. Il s’avère que le titre des anticorps neutralisants collectés dans ces échantillons sanguins ne variaient pas significativement par rapport à ceux mesurés au second de la sortie de l’hôpital. Ainsi, les sufferers qui n’avaient pas développé d’anticorps neutralisants lorsqu’ils ont quitté l’hôpital n’en ont pas produits par la suite. « Ces résultats ont révélé qu’une proportion de sufferers infectés par le SARS-CoV-2 guérissent sans développer de titres élevés d’anticorps neutralisants spécifiques du virus », soulignent les chercheurs chinois. Et d’ajouter qu’il conviendrait d’étudier plus avant « remark ces sufferers se sont rétablis sans l’aide d’anticorps neutralisants et s’ils risquent d’être réinfectés par le SARS-CoV-2 ». Une query d’autant plus importante qu’on envisage d’utiliser comme traitement le plasma de sufferers convalescents.

Les chercheurs ont observé que les sufferers âgés (40-59 ans et 60-85 ans) ont significativement plus tendance que les sufferers jeunes (15-39 ans) à développer des taux élevés d’anticorps neutralisants. Il semble donc que l’âge soit un facteur essential pour la manufacturing de ces anticorps protecteurs. Ces résultats semblent donc indiquer que chez les sufferers âgés ou moyennement âgés un taux élevé d’anticorps neutralisants soit utile pour se débarrasser du virus et assurer la guérison. Les auteurs font remarquer avoir observé une corrélation négative entre les titres en anticorps neutralisants et les taux de lymphocytes dans le sang. Ainsi, les sufferers plus âgés et moyennement âgés avaient cette variété de globules blancs en moindre grande quantité que les sufferers plus jeunes. Ces résultats semblent donc montrer que la réponse en anticorps pourrait jouer un rôle essential lorsque la réponse immunitaire cellulaire est compromise ou altérée.

Coronavirus SARS-CoV-2. Nationwide Institute of Allergy and Infectious Ailments (NIAID) © Flickr

Le virus serait excrété 2 à three jours avant les premiers symptômes

Un dernier éclairage sur la dynamique temporelle du virus chez des sufferers infectés est fourni par une étude de chercheurs chinois de l’université de Guangzhou parue le 15 avril dans la revue Nature Drugs. Ces chercheurs ont comparé les données d’excrétion du virus (évaluée par la mesure de la cost dans les prélèvements de gorge au début des symptômes) avec les résultats d’enquêtes épidémiologiques ayant mesuré deux paramètres essentiels, en l’incidence la durée de la période d’incubation (le temps qui sépare l’an infection du début des symptômes) et l’intervalle sériel (temps qui s’écoule avant l’apparition des symptômes chez des cas qui se suivent dans une chaine de transmission).

Leur étude a reposé sur la mesure de la cost virale (du début des symptômes jusqu’à J32) chez 94 sufferers hospitalisés pour une forme modérée de Covid-19 au Guangzhou Eighth Individuals’s Hospital. Par ailleurs, les chercheurs ont modélisé le profil infectieux du virus à partir de données détaillées provenant de 77 paires de sufferers (affected person infectant/affected person infecté) identifiés lors de chaînes de transmission observées en Chine et en dehors de Chine.

L’analyse montre que l’infectiosité du virus est maximale au second ou avant le début des symptômes. Plus précisément, l’infectiosité débute en moyenne 2,three jours précédant l’apparition des premiers symptômes et connaît un pic environ 0,7 jour avant. Surtout, les chercheurs estiment que la proportion de la transmission du virus au stade symptomatique est de 44 %**. L’infectiosité décroît ensuite au cours des 7 jours qui suivent. Un résultat qui rejoint celui obtenu dans l’étude allemande parue dans Nature Drugs qui a montré que le virus ne pouvait plus être cultivé à partir des prélèvements de gorge  au-delà de J8.

Reprenant leur analyse en tenant compte d’un taux d’infectiosité qui serait fixed dans les jours précédant le début des symptômes, l’infectiosité était toujours maximale entre Zero et 2 jours avant l’apparition des symptômes. Quant à la proportion de la transmission à partir de sufferers asymptomatiques, elle se situait à un niveau encore plus élevé, compris entre 46 % et 55 %. Un niveau qui correspond à ce qui a été estimé par de précédentes études épidémiologiques à Singapour et à Tianjin (nord-est de la Chine).

Si la proportion notable de transmission du SARS-CoV-2 au stade où les sufferers ne présentent pas encore de symptômes devait être confirmée, l’significance des mesures barrières (hygiène personnelle reposant d’abord sur le lavage des mains régulier et sur la distanciation sociale) s’en trouveraient encore plus renforcées. En effet, selon les chercheurs, si l’on considère qu’un individu infecté en contamine en moyenne 2,5 autres, le traçage des sujets contacts et l’isolement des malades aurait moins de likelihood d’être efficaces si la transmission du virus survenait dans 30 % des cas à la part asymptomatique, sauf à la situation que plus de 90 % des contacts puissent être identifiés. Où l’on voit que le traçage des seules personnes présentant des symptômes pourrait ne pas avoir l’efficacité  escomptée. Et les auteurs de conclure que « des critères plus inclusifs dans le traçage numérique permettant de capter de potentiels événements de transmission 2 à three jours avant le début des symptômes devraient être pris en compte de façon urgente pour obtenir un contrôle efficace de l’épidémie ».

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Fb

* Polymorphisme sur un nucléotide en place 6446 dans le génome viral (variation sur la base située à cet endroit de l’ARN viral). 

** Intervalle de confiance 95%: 25-69%, la « vraie » valeur se situant entre ces deux extrêmes.

Pour en savoir plus :

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, Niemeyer D, Jones TC, Vollmar P, Rothe C, Hoelscher M, Bleicker T, Brünink S, Schneider J, Ehmann R, Zwirglmaier Okay, Drosten C, Wendtner C. Virological evaluation of hospitalized sufferers with COVID-2019. Nature. 2020 Apr 1. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x

Amanat F, Stadlbauer D, Strohmeier S, Nguyen T, Chromikova V, McMahon M, Jiang Okay,  Asthagiri-Arunkumar G, Jurczyszak D, Polanco J, Bermudez-Gonzalez M, Kleiner G,  Aydillo T, Miorin L, Fierer D, Amarilis Lugo L, Milunka Kojic E, Stoever E, Liu STH, Cunningham-Rundles C, Felgner PL, Caplivski D, Garcia-Sastre A, Cheng A, Kedzierska Okay, Vapalahti O, Hepojoki J, -Simon V, Krammer F, Moran T. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in people. doi: 10.1101/2020.03.17.20037713

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